Les causes et mécanismes biologiques des Ataxies

Les ataxies ou troubles de la coordination motrice ont pour origine un dysfonctionnement du cervelet, région cérébrale qui contrôle les mouvements volontaires, l’équilibre et la posture. Les symptômes des Ataxies sont directement liés à la zone du cervelet atteinte.
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Le cervelet est composé de 3 parties :

  • Le vestibulocerebellum (ou archicerebellum) qui contrôle l’équilibre et les mouvements oculaires
  • Le spinocerebellum (ou vermis) qui coordonne les mouvements du tronc et des membres inférieurs comme la posture et la marche
  • Le cerebrocerebellum (ou hémisphères lateraux) qui contrôle les mouvements précis et rapides des membres supérieurs essentiellement.

cervelet

On distingue 3 grands types d’ataxie :

  • Les ataxies dues à des malformations congénitales du système nerveux central et en particulier du cervelet. Les symptômes apparaissent dans l’enfance et sont peu évolutifs.
  • Les ataxies acquises qui résultent de lésions cérébrales, d’une inflammation ou de l’exposition prolongée et récurrente à des substances toxiques.
  • Les ataxies héréditaires dues à des mutations génétiques qui peuvent se transmettre de génération en génération selon un mode dominant ou récessif.

Les ataxies acquises

Ces pathologies sont d’apparition brutale sans évolution et sont pour la plupart dues à une lésion du cervelet consécutive à une autre maladie ou à un traumatisme.

Une tumeur, un kyste, un trouble de la vascularisation comme un AVC ou un hématome, une lésion de sclérose en plaques s’ils sont localisés dans ou à proximité du cervelet peuvent engendrer des symptômes d’ataxie.

De la même façon, une infection qui touche le cerveau comme par exemple le HIV, la maladie à prions, une leucoencéphalopathie conduisent parfois à l’apparition de symptômes d’ataxie.

Les patients avec des déficiences aigües en vitamines B12 ou E, les hyper ou hypo thyroïdies présente souvent des troubles cérébelleux.

Enfin une exposition prolongée et récurrente des substances toxiques comme l’alcool, le plomb, les solvants organiques peut être à l’origine de l’apparition des ataxies.

Dans le cas des ataxies inflammatoires, métaboliques et toxiques on observe une progression des symptômes rapide après une apparition brutale qui ne cesse qu’après la suppression de la cause.

Les ataxies d’origine génétique

Les ataxies à transmission autosomique dominante

Ces pathologies ont une incidence de 1-5/100.000 personnes. Elles regroupent les ataxies cérébelleuses et spinocérébelleuses

transmission autosomique dominante

Elles apparaissent en moyenne vers l’âge de 30 ans et sont principalement dues à des mutations génétiques, avec au moins 43 gènes de la famille SCA (spino cerebellar ataxia) localisés sur différents chromosomes.

Pour environ 40% des patients le gène responsable des symptômes d’ataxie n’est pas encore identifié.

Les ataxies spinocérébelleuses de type 3 avec des atteintes du cerveau et de la moelle épinière, dues à une mutation du gène SCA3 sont les plus fréquentes (entre 23 et 36% des cas familiaux).

A l’Institut du Cerveau

L’équipe codirigée par Giovanni STEVANIN s’intéresse plus particulièrement aux ataxies spinocérébelleuse.

Giovanni STEVANIN, Chercheur INSERM/EPHE et co-chef de l’équipe « Neurogénétique fondamentale et translationnelle »

https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/journee-internationale-de-sensibilisation-a-lataxie/

L’équipe dirigée par le Dr Nathalie CARTIER, « Thérapie génique » la découvert le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de l’ataxie dans un modèle expérimental.

https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/nouvelle-cible-therapeutique-traiter-ataxies-spinocerebelleuses/

 

Les ataxies à transmission autosomique récessive

transmission autosomique récessive

Les ataxies autosomiques récessives se déclarent le plus souvent avant 25 ans, certaines formes pouvant apparaitre avant l’âge de 5 ans.

On distingue les ataxies à début précoce, l’ataxie de Friedreich et l’ataxie télangiectasique.

  • L’ataxie de FRIEDREICH

Cette pathologie touche environ 1300 malades en France, les symptômes survenant généralement entre 7 et 14 ans. Cette ataxie est due à des mutations du gène X25, qui code pour une protéine appelée la FRATAXINE dont le rôle est de réguler la quantité de fer dans la mitochondrie, petite structure indispensables à la survie des cellules comme les neurones.

Lorsque la frataxine est mutée, elle s’accumule dans les mitochondries conduisant à un dysfonctionnement du cervelet. Dans cette pathologie, les symptômes sont dus essentiellement à la mort des neurones dans des zones de la moelle épinière dont le rôle est d’informer le cerveau sur la position du corps, sur l’équilibre et sur la motricité.

A l’Institut du Cerveau

L’équipe « Neurogénétique fondamentale et translationnelle » codirigée par le Pr Alexandra DURR et Giovanni STEVANIN, mène des travaux sur l’ataxie de Friedreich.

Cette équipe à identifier en particulier un profil neuropsychologique des patients atteints de cette ataxie.

https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/ataxie-de-friedreich-personnalite-profil-neuro-psychologique-patients/

Et participe à un essai thérapeutique international de phase 2a « FRAMES », ayant pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de MIN-102 chez des patients atteints d’Ataxie de Friedreich.

https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/frames-therapeutique-lataxie-de-fredreich/

  • L’ataxie télangiectasie

Le gène responsable de cette maladie est nommé ATM. Il code pour une protéine qui « répare » l’ADN, molécule support de l’information génétique. Elle a en particulier pour rôle d’empêcher la mort des cellules.

Cette ataxie débute généralement vers l’âge de 1 ou 2 ans. Comme pour les autres ataxies, les symptômes observés ont pour origine un excès de mort neuronale dans le cervelet, les neurones étant incapables de « réparer » leur ADN, faute de protéine ATM fonctionnelle.

Le nom télangiectasie vient d’un symptôme particulier, observé chez les patients et propre à cette pathologie, la dilatation des petits vaisseaux sanguins au niveau de l’œil, à l’intérieur des oreilles, sur les paupières ou encore au niveau des plis des coudes et des genoux.