Les symptômes et le diagnostic de la maladie de Huntington

La maladie de Huntington se caractérise par trois grandes catégories de symptômes : moteurs, psychiatriques et cognitifs. Les symptômes, de même que leur intensité et leur présentation, sont très variables d’un patient à l’autre. Les manifestations cliniques de la maladie apparaissent en général entre 30 et 50 ans, mais la maladie peut s’exprimer à tout âge, dès l’enfance ou à un âge avancé, avant 20 ans dans 10% des cas par exemple. Les symptômes moteurs sont les plus visibles et souvent les premiers identifiés mais des troubles cognitifs ou psychiatriques peuvent déjà être présents. Dans les formes précoces, avant 20 ans, la maladie se manifeste principalement par des troubles du comportement et de l’apprentissage.
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La maladie de Huntington évolue en moyenne sur une période de 13 à 15 ans après le début des symptômes cliniques, bien que ce chiffre soit très variable d’un patient à l’autre, vers une démence sévère, une incapacité à marcher et à déglutir, et aboutie au décès de la personne.

Les symptômes de la maladie de Huntington

A l’Institut du Cerveau-ICM

L’identification des facteurs qui influencent l’âge d’apparition des symptômes de la maladie et sa progression sont au cœur des recherches de l’Institut du Cerveau. L’équipe d’Alexandra Durr à l’Institut du Cerveau a conduit et participé à plusieurs études qui ont permis d’identifier des variants génétiques influençant la progression de la maladie de Huntington :

https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/identification-dun-variant-genetique-influencent-progression-de-maladie-de-huntington/

 

Les symptômes moteurs

Le symptôme moteur le plus connu et le plus visible est la chorée. Il s’agit de mouvements anormaux brusques, saccadés et involontaires d’une ou plusieurs parties corps. Des facteurs externes comme le stress ou des émotions fortes peuvent aggraver les mouvements choréiques. D’autres symptômes moteurs existent comme des troubles de la posture, de la marche ou de l’équilibre. Les caractéristiques typiques sont une démarche saccadée, un visage grimaçant, une incapacité à bouger volontairement les yeux sans cligner des paupières ou avancer la tête. On observe également des troubles important de la mastication et de la déglutition dans les formes plus avancées. Ces troubles s’aggravent avec l’évolution de la maladie, jusqu’à l’incapacité à effectuer certains mouvements comme s’habiller, se laver, de se déplacer seul, de se nourrir et même de communiquer, avec un fort retentissement sur l’autonomie des personnes.

Les symptômes cognitifs

Les atteintes cognitives de la maladie de Huntington sont multiples et touchent plus particulièrement les fonctions exécutives. Les patients présentent des déficits de raisonnement, de planification, une incapacité à réaliser des tâches complexes ou plusieurs tâches simples en même temps, à organiser ses activités quotidiennes. Des troubles du langage, de la perception visuelle peuvent apparaitre et on observe souvent un ralentissement du traitement de l’information qui se traduit par un allongement du temps de réaction à une stimulation extérieure. Ce déclin cognitif aboutit généralement à une démence sévère dans les stades avancées de la maladie.

Les symptômes psychiatriques et comportementaux

Les troubles psychiatriques et comportementaux sont très présents dans la maladie de Huntington et précédent souvent les symptômes moteurs. On retrouve le plus fréquemment la dépression avec un risque suicidaire élevé (de 1 à 6%) et une anhédonie (incapacité à ressentir des émotions positives), l’anxiété et l’apathie. Des états psychotiques avec des délires (dans 10% des cas), des hallucinations ou des troubles obsessionnels (plus de 15% des cas) apparentés à la schizophrénie, peuvent exister.

Un comportement antisocial, une irritabilité voire de l’agressivité, une désinhibition, des troubles de la conduite alimentaire ou sexuelle, ou encore des addictions sont autant de symptômes présentés par certains patients.

Encore d’autres symptômes

D’autres symptômes peuvent touchés les patients comme des troubles du sommeil, du rythme circadien (les processus biologiques se déroulant sur 24 heures comme le rythme veille-sommeil, la température corporelle ou la production hormonale), ou une perte de poids.

Le diagnostic de la maladie de Huntington

Le diagnostic clinique de la maladie de Huntington se fait sur la base des symptômes présentés par le patient comme les mouvements anormaux ou les troubles comportementaux, en prenant en compte les antécédents familiaux qui pourraient orienter ce diagnostic. Des examens d’imagerie cérébrale peuvent permettre de montrer l’atteinte du striatum et écarter ainsi d’autres pathologies aux symptômes similaires.

Cependant, le diagnostic de la maladie n’est confirmé que par le test génétique qui identifie la mutation du gène de la huntingtine, toujours réalisé après accord du patient.

Ce diagnostic moléculaire est réalisé à partir de l’ADN des cellules sanguines et consiste à quantifier le nombre de répétition de la séquence CAG.

Un protocole strict est appliqué allant de l’information du patient, de la signature d’un consentement éclairé à la restitution des résultats lors d’une consultation génétique.

Le diagnostic génétique préclinique

Du fait de sa transmission héréditaire, le diagnostic génétique préclinique peut être proposé aux membres de la famille d’une personne atteinte de la maladie de Huntington. Ce test génétique permet aux proches parents du patient de savoir s’ils sont ou non porteurs de la mutation causale de la maladie et donc s’ils développeront un jour la maladie.

Actuellement, le nombre de personnes porteuses de la mutation du gène de la huntingtine, mais ne présentant pas encore de symptômes, est estimé à 12 000. Ce diagnostic est très encadré et se fait dans le cadre d’une consultation de conseil génétique, avec le consentement éclairé de la personne. Connaître son statut génétique vis-à-vis de la maladie peut répondre à plusieurs enjeux comme organiser sa vie en prévision de la maladie si le test s’avère positif ou participer à la recherche et à des essais cliniques.

« Lorsque le gène et/ou la mutation responsable sont connus, la famille peut accéder aux tests génétiques ainsi qu’à un conseil spécialisé pour savoir comment la maladie se transmet en son sein. Il y a maintenant 28 ans que nous avons mis en place avec Josué Feingold et Marcela Gargiulo une consultation à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, qui s’adresse à des personnes à risque pour une maladie qu’ils connaissent. Leur parents, grands-parents sont atteints et ils se savent à risque de la développer peut-être un jour. Lorsqu’on peut détecter la variation génétique responsable de la maladie, il se présente un choix : savoir ou ne pas savoir avant que la maladie ne commence. »

Pr Alexandra Durr (AP-HP, Sorbonne Université), médecin généticienne dans l’unité fonctionnelle de génétique clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière et co-cheffe de l’équipe « Neurogénétique fondamentale et translationnelle » à l’Institut du Cerveau.

Interview complète d’Alexandra Durr dans le journal des donateurs de juin 2020 Mettre le lien

Le diagnostic prénatal

Lorsque la maladie de Huntington est connue au sein d’une famille, le diagnostic prénatal peut être proposé. Il est réalisé au cours de la grossesse pour détecter la présence de la mutation chez le fœtus, avant la fin du 3e mois. En cas de résultat positif, une interruption médicale de grossesse peut être réalisée. En cas de fécondation in vitro, un diagnostic préimplantatoire peut aussi être réalisé. Il consiste à rechercher la présence de la mutation dans des embryons de deux ou trois jours. Les embryons ne présentant pas la mutation peuvent ensuite être implantés.

Le service de Génétique Médicale du CHU Pitié-Salpêtrièreest spécialisé dans les maladies héréditaires et propose des consultations, de la période prénatale à l’âge adulte, de diagnostic, de suivi et de conseil génétique (incluant le diagnostic présymptomatique et prénatal), pour les personnes malades et/ou leurs apparentés.

A l’Institut du Cerveau-ICM

L’étude de la phase asymptomatique de la maladie de Huntington est un axe majeur de l’équipe « Neurogénétique fondamentale et translationnelle» codirigée par le Pr Alexandra Durr. En effet, les patients atteints de la maladie de Huntington sont nés avec la mutation génétique, pourtant ils ne développent les symptômes que des dizaines d’années plus tard. Que se passe-t-il entre temps ?

Une collaboration active entre la clinicienne-chercheuse et le Dr Sandrine Humbert au GIN à Grenoble qui a montré que des anomalies cérébrales étaient déjà présents à l’état fœtal. En revanche, la maladie ne se manifeste pas dès la naissance. https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/maladie-de-huntington-des-anomalies-cerebrales-stade-embryonnaire/

L’étude Win-HD conduite par le Pr Alexandra Durr qui a étudié la substance blanche du cerveau, très en amont de la maladie, chez des sujets jeunes, ne montre aucune atteinte détectable.

Il y a donc des signes d’atteinte cellulaire chez le fœtus, mais aucune atteinte clinique chez l’enfant et l’adolescent et les signes cliniques apparaissent à l’âge adulte. Il semble donc exister une compensation transitoire des déficits. L’objectif de l’équipe d’Alexandra Durr est de comprendre les mécanismes mis en jeu pendant la période non symptomatique de la maladie dans l’espoir de pouvoir activer les processus de compensation pour retarder l’apparition de la maladie.