Des recherches fondamentales dans le domaine de la nutrition ont permis de mettre au point, chez l’animal, un système de régulation de l’expression d’un gène grâce à un régime alimentaire particulier qui ouvre des applications thérapeutiques originales. Développé par une équipe de l’Unité de nutrition humaine (Inra, Université d’Auvergne), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CNRS, Inserm, AP-HP, Sorbonne Université), cet outil permet de contrôler l’expression d’une protéine thérapeutique et de la diffuser localement de manière intermittente en fonction des besoins. Ces résultats viennent d’être publiés dans la revue Nature Biotechnology.
La thérapie génique consiste en l’apport d’un gène au sein des cellules pour soigner ou prévenir des maladies. Ce gène peut alors remplacer un gène défectueux dans le cas d’une maladie génétique ou permettre de fabriquer et diffuser localement un facteur thérapeutique. Une des limites importantes dans l’utilisation de la thérapie génique est l’absence de contrôle de la régulation du transgène (le gène introduit dans l’organisme). Les seuls systèmes inductibles chez la souris nécessitent l’expression de protéines régulatrices exogènes (récepteurs) ainsi que des molécules chimiques inductrices (doxycycline, ecdysone, rapamycine…). Or, les effets secondaires potentiels de ces systèmes empêchent leur utilisation en médecine humaine.
L’équipe « gènes-nutriments » de l’Unité de nutrition humaine (Inra, Université d’Auvergne) en collaboration avec l’équipe « Biotechnologie et Biothérapie » de l’Institut du Cerveau – ICM (CNRS, Inserm, APHP, Sorbonne Université) a mis au point un système dans lequel la régulation d’un gène est contrôlée via un régime alimentaire particulier, dans lequel l’un des acides aminés indispensables (AAI) est absent.
Chez les mammifères, les AAIs ne sont pas synthétisés par l’organisme et doivent donc être apportés par l’alimentation. En cas de manque, l’organisme doit impérativement s’adapter au déficit en AAI. Pour cela, il active une voie de signalisation spécifique qui entraîne la régulation de la production de certaines protéines impliquées dans l’homéostasie des acides aminés. Les chercheurs ont donc utilisé les propriétés de cette voie de signalisation pour mettre au point un système de régulation constitué d’un promoteur (région ADN permettant la transcription et donc l’expression d’un gène) et d’un inducteur*. Dans ce système, les scientifiques sont capables de contrôler l’activation du promoteur grâce à l’ingestion d’un régime carencé en un AAI**.
Dans un premier temps, les chercheurs ont testé l’induction d’un gène « rapporteur » (test) chez la souris. La construction a été transféré à différents tissus : foie, pancréas ou dans une région particulière du cerveau, l’hippocampe. Ils ont alors constaté qu’un repas dépourvu d’un AAI induit très rapidement l’expression du transgène. Dans un second temps, ils ont évalué l’efficacité d’un gène thérapeutique contre des cancers : TRAIL. L’expression de ce gène entraîne la mort des cellules tumorales. Cependant, cette expression doit être très localisée sur le site de la tumeur et très finement régulée car elle est potentiellement toxique pour les cellules humaines normales en cas d’administration forte et prolongée. Les chercheurs ont ainsi montré la possibilité d’une régulation intermittente et contrôlée de l’expression de TRAIL et son effet sur l’inhibition de la prolifération tumorale.
La découverte d’un moyen simple, fiable et sans risque pour réguler l’expression des gènes constitue une avancée essentielle dans le domaine de la thérapie génique et ses multiples champs d’applications. En effet, l’expression du gène-médicament nécessite souvent une régulation fine et un dosage précis. Ce système va permettre des traitements par thérapie génique qu’il n’était pas possible d’envisager auparavant.
* Le promoteur est entre autre constitué d’éléments de réponse aux acides aminés et l’inducteur est le régime carencé en acide aminé.
** Un tel régime doit être administré après un jeûne de courte durée et doit être apporté sous forme d’un «cocktail» d’acides aminés libres ou d’un repas complet dans lequel les protéines sont remplacées par un mélange d’acides aminés libres.
Référence : Regulating the expression of therapeutic transgenes by controlled intake of dietary essential amino acids. Cédric Chaveroux, Alain Bruhat, Valérie Carraro, Céline Jousse, Julien Averous, Anne-Catherine Maurin, Laurent Parry, Florent Mesclon, Yuki Muranishi, Pierre Cordelier, Aline Meulle, Patrick Baril, Anh Do Thi, Philippe Ravassard, Jacques Mallet & Pierre Fafournoux. Nature Biotechnology, 6 juin 2016.