Une étude conjointe d’équipes de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP et d’Inria (Centres de Rennes et Paris) met en évidence pour la première fois des signatures microARN plasmatiques chez des individus atteints ou présymptomatiques d’une dégénérescence fronto-temporale ou d’une sclérose latérale amyotrophique. La découverte de ce nouveau biomarqueur potentiel, publiée dans le Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, représente une avancée importante pour évaluer la progression clinique des patients et l’efficacité de futurs traitements-candidats lors d’essais thérapeutiques.
Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Les DFT entrainent des troubles du comportement, du langage, du contrôle des émotions et affectent les capacités cognitives, de raisonnement et de jugement. La SLA quant à elle, est une maladie des neurones moteurs conduisant à une faiblesse musculaire et paralysie progressive
A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement pour ces deux pathologies. L’identification de marqueurs spécifiques de la progression de ces pathologies est essentielle pour adapter au mieux la prise en charge des patients et évaluer l’efficacité de traitement à l’essai. Dans ce but, l’étude PREV-DEMALS* coordonnée par le Dr Isabelle Le Ber (APHP), suit 22 patients porteurs de la mutation c9orf72, 45 individus présymptomatiques porteurs de la mutation et 43 sujets contrôles.
Une spécificité de ces pathologies associées à la mutation c9orf72 est la présence d’inclusions pathologiques constituées de protéine TDP-43 dans le cerveau des patients. Or, celle-ci joue un rôle important dans la formation des microARN (miARN), de petits fragments de matériel génétique qui régulent l’expression des gènes. La formation de ces inclusions dans le cerveau des patients pourrait-elle avoir un effet sur la synthèse des miARN ?
L’association de ces miARN à de nombreuses pathologies neurodégénératives est de plus en plus suspectée. La possibilité de mesurer leur présence dans le plasma sanguin les rendent d’autant plus intéressants comme potentiels biomarqueurs de l’évolution de ces maladies.
Une étude collaborative** conduite par les équipes d’Isabelle Le Ber (AP-HP) et d’Olivier Colliot (CNRS, équipe commune avec Inria Paris) à l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et avec Emmanuelle Becker à Inria Rennes (IRISA, équipe Dyliss), dans le cadre du travail de thèse de Virgilio Kmetzsch, s’est penchée sur les miARN présents dans le plasma des sujets de la cohorte PREV-DEMALS.
Les chercheurs ont identifié 4 miARN différemment exprimés entre les patients et les sujets contrôles. Deux d’entre eux étaient sur-exprimés chez les patients, tandis que deux autres étaient au contraire sous-exprimés. L’un des deux miARN surexprimés, MiR-34a-5p, l’était également chez les sujets présymptomatiques, laissant supposer une dérégulation de ce miARN associée à la mutation du gène c9orf72. Le second, miR-345-5p, était plus exprimé chez les patients par rapport aux sujets présymptomatiques, suggérant une corrélation entre la progression de la maladie et l’augmentation de l’expression de ce miARN. Les deux miARN sous-exprimés étaient en revanche associés à une pathologie déjà pleinement installée. De plus, 4 individus présymptomatiques à proximité du début clinique de la maladie, présentaient des niveaux d’expression de ces miARN très similaires à ceux des patients, montrant aussi l’intérêt de cette signature pour déterminer le moment de la conversion clinique.
Dans leur ensemble, ces résultats mettent en évidence pour la première fois une signature transcriptomique miARN spécifique au stade présymptomatique et symptomatique des DFT/SLA associée à une mutation du gène C9orf72. Celle-ci pourrait constituer un biomarqueur important dans ces maladies, en particulier du passage à la phase clinique. Elle pourrait également servir à l’initiation et au suivi de thérapeutiques administrées de façon précoce, dès la phase présymptomatique.
* La cohorte PREV-DEMALS est financée par l’ANR/DGOS PRTS et sous promotion AP-HP. Le suivi des patients est réalisée au sein de l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP et du Centre d’Investigation Clinique à l’Institut du Cerveau.
** Cette recherche est conduite dans le cadre du projet IPL Neuromarkers, une collaboration de grande ampleur entre Inria et l’Institut du Cerveau, dont l’objectif est de concevoir de nouvelles approches informatiques et statistiques pour la prédiction et l’étude de l’évolution des maladies neurodégénératives.
Source
Plasma microRNA signature in presymptomatic and symptomatic subjects with C9orf72-associated frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Kmetzsch V. et al. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2020