Paris, le 19 octobre 2020 – La SLA est caractérisée par la dégénérescence des motoneurones (neurones moteurs, directement connectés à un muscle et commandant sa contraction) entrainant pour le patient un déficit progressif et irréversible de la marche, de la parole, jusqu’à une paralysie complète de tous les muscles y compris ceux de la respiration. L’équipe dirigée par Séverine BOILLEE (chercheuse INSERM) à l’Institut du Cerveau vient de publier des travaux dans la prestigieuse revue scientifique Nature Neuroscience ouvrant la voie à une nouvelle piste thérapeutique pour cette maladie à ce jour incurable.
Dix pour cent des cas de SLA sont familiaux, c’est-à-dire dus à des mutations dans des gènes, identifiés dans 2/3 des cas. Des modèles expérimentaux (notamment murins) dans lequel le gène SOD1 est muté reproduisent le phénotype clinique de la maladie chez l’Homme et permettent d’étudier de manière très précise les mécanismes biologiques qui conduisent aux symptômes mais également de tester l’efficacité et la nonnocivité de nouveaux traitements avant de les prescrire aux patients dans le cadre d’essais thérapeutiques.
Les motoneurones spinaux affectés dans la SLA ont la particularité d’être entourés à la fois par des cellules microgliales dans la moelle épinière et par des macrophages périphériques dans le nerf qui est la partie du motoneurone sortant de la colonne vertébrale pour connecter le muscle à la périphérie.
Les macrophages sont des cellules sanguines en première ligne de la réponse immunitaire dont le rôle principal est de défendre l’organisme lors d’une infection mais aussi de contribuer à la cicatrisation des tissus lésés au cours d’un dommage. Les cellules microgliales (ou microglie) sont un sous-groupe de macrophages localisés dans le système nerveux central (moelle épinière et cerveau).
Alors que le rôle de la microglie dans la dégénérescence des motoneurones dans la SLA est aujourd’hui admis, le rôle des macrophages issus de la circulation dans ce mécanisme était encore controversé car leur entrée dans le système nerveux central au cours de la maladie n’avait pas encore été montrée de façon certaine.
L’objectif du projet porté par l’équipe de Séverine BOILLEE était de montrer l’implication de ces cellules immunitaires de la périphérie, parce que plus accessibles chez les patients afin d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.
Grace à des études parallèles dans des modèles expérimentaux murins et dans des tissus de 11 patients ayant soufferts de SLA, les chercheurs ont pu montrer pour la première fois :
- La capacité des macrophages périphériques à influencer, de la périphérie, à la fois la réponse des cellules microgliales dans le système nerveux central et la dégénérescence des motoneurones, avec un retard d’apparition des symptômes de la maladie et un allongement significatif de la durée de vie dans le modèle murin.
- Des profils moléculaires (transcriptomes) des cellules microgliales (dans la moelle épinière) et des macrophages périphériques (dans le nerf sciatique) très différents. Ceci traduisant des réactivités distinctes de deux types cellulaires pourtant très proches et réagissant à un même évènement : la mort motoneuronale, offrant ainsi la possibilité d’identifier de nouveaux mécanismes à cibler pour les futures thérapies.
Les auteurs de ces travaux concluent pour la première fois, à un rôle important des macrophages périphériques dans l’évolution de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients. A plus long terme, le développement de recherches visant à traiter les macrophages neurotoxiques, en dehors du système nerveux central, c’est-à-dire de façon moins invasive, pourrait conduire à une diminution significative de la mort des motoneurones des patients atteints de SLA. Ces résultats constituent aujourd’hui une piste de traitement prometteuse qui mérite d’être explorée.
Source :
Modifying macrophages at the periphery has the capacity to change microglial reactivity and to extend ALS survival.
Aude Chiot, Sakina Zaïdi, Charlène Iltis, Matthieu Ribon, Félix Berriat, Lorenzo Schiaffino, Ariane Jolly, Pierre de la Grange, Michel Mallat, Delphine Bohl, Stéphanie Millecamps, Danielle Seilhean, Christian S. Lobsiger and Séverine Boillée
NATURE NEUROSCIENCE. DOI : 10.1038/s41593-020-00718-z.
