Une équipe de l’Institut du Cerveau – ICM a mis en évidence que des mutations au sein d’un même gène, ALDH18A1, sont associées à plusieurs types de paraplégies spastiques héréditaires et à différents modes de transmission. De plus, les chercheurs ont identifié un nouveau marqueur sanguin associé à la maladie et qui permettrait de la diagnostiquer. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de la maladie et à un diagnostic plus précis.
Les paraplégies spastiques héréditaires représentent un groupe hétérogène de maladies sur le plan clinique et génétique. Ces troubles neurodégénératifs affectent des individus de tous âges. Les signes cliniques s’installent progressivement et sont caractérisés par des troubles de la marche très invalidants dus à une raideur (spasticité) des membres inférieurs. Ce tableau clinique peut être compliqué par d’autres signes cliniques qui sont partagés avec d’autres maladies neurologiques comme la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies ou les ataxies cérébelleuses.
Le groupe animé par Giovanni Stevanin, chercheur INSERM / EPHE, au sein de l’équipe d’Alexis Brice à l’Institut du Cerveau – ICM s’intéresse depuis plusieurs années à l’étude des mécanismes génétiques et physiopathologiques impliqués dans ces maladies et a déjà identifié plusieurs gènes responsables de ces pathologies.
Différents modes de transmission existent (autosomique dominante, autosomique récessive ou lié au chromosome X) et les signes cliniques varient en fonction du gène touché.
Pour la première fois, les chercheurs de l’Institut du Cerveau – ICM viennent de mettre en évidence que des mutations au sein d’un même gène, ALDH18A1, sont associées à plusieurs modes de transmission et à des signes cliniques différents.
Ce gène était connu pour être impliqué dans une autre maladie neurocutanée mais sept nouvelles mutations ont été identifiées dans sept familles différentes souffrant de paraplégie spastique au premier plan sans atteinte cutanée. Pour la première fois, les chercheurs ont montré que le mode de transmission de ces mutations peut être non seulement autosomique récessif mais également autosomique dominant et causer différents symptômes qui ne sont pas corrélés au mode de transmission.
Le gène ALDH18A1 code pour une enzyme, P5CS, localisée dans les mitochondries, véritables centrales énergétiques de la cellule. Les patients ayant une mutation dominante au sein du gène ALDH18A1 présentent tous des profils métaboliques anormaux (au niveau du métabolisme des acides aminés).
Ces travaux ont permis d’identifier un nouveau biomarqueur sanguin associé à la maladie (dans le cas d’une transmission autosomique dominante) qui permettrait de la diagnostiquer.
Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de l’origine génétique des PSH et aux mécanismes impliqués dans leur développement. Ils permettront d’affiner le diagnostic de la maladie non seulement au niveau génétique mais également grâce à l’analyse de biomarqueurs sanguins chez les patients.
Références :
Coutelier M, Goizet C, Durr A, Habarou F, Morais S, Dionne-Laporte A, Tao F, Konop J, Stoll M, Charles P, Jacoupy M, Matusiak R, Alonso I, Tallaksen C, Mairey M, Kennerson M, Gaussen M, Schule R, Janin M, Morice-Picard F, Durand CM, Depienne C, Calvas P, Coutinho P, Saudubray JM, Rouleau G, Brice A, Nicholson G, Darios F, Loureiro JL, Zuchner S, Ottolenghi C, Mochel F, Stevanin G. Alteration of ornithine metabolism leads to dominant and recessive hereditary spastic paraplegia. Brain 2015, 138:2191-2205
Coutelier M, Mochel F, Saudubray JM, Ottolenghi C, Stevanin G. Reply: ALDH18A1 gene mutations cause dominant spastic paraplegia SPG9: loss of function effect and plausibility of a dominant negative mechanism. Brain 2015, pii: awv248.