Une étude conduite par Claire Pujol (CNRS) et Giovanni Stevanin (INSERM / EPHE) à l’Institut du Cerveau, en collaboration avec le réseau international SPATAX, a permis de décrire de nouveaux mécanismes dysfonctionnels impliqués dans la paraplégie spastique héréditaire de type 56, qui pourraient être partiellement compensés par une supplémentation en acide folique, aussi appelé vitamine B9.
Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des troubles héréditaires rares qui forment un ensemble très hétérogène de maladies neurodégénératives. Elles se manifestent essentiellement par une spasticité des membres inférieurs qui peut être associée à d’autres troubles (ataxie, épilepsie, troubles cognitifs, surdité…). Les mécanismes pathologiques à l’échelle cellulaire et moléculaire de ces maladies restent encore mal connus et il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pouvant stopper ou ralentir l’évolution des PSH ; les seuls traitements possibles restant purement symptomatiques.
Dans la présente étude, les chercheurs se sont intéressés à une forme particulière de paraplégie spastique, identifiée en 2012 par l’équipe : SPG56. Elle est causée par la perte de fonction du gène CYP2U1, qui code pour une enzyme appartenant à la famille des cytochromes P450, connues pour intervenir dans les réactions d’oxydoréduction d’un grand nombre de molécules. Pour comprendre les conséquences de la perte de CYP2U1 et les mécanismes pathologiques en jeu dans SPG56, Claire Pujol et ses collaborateurs ont combiné des approches biochimiques et métaboliques.
Ils ont montré que la perte de CYP2U1 est associée à un dysfonctionnement des mitochondries qui affecte le bon développement neurologique. Dans leur modèle, la supplémentation en folate permet de prévenir le déficit cognitif dans le modèle animal de la maladie. Ils ont également identifié que les niveaux de coenzyme Q, de neoptérine et d’interféron-alpha pouvaient être considérés comme biomarqueurs dans leur modèle et chez les patients SPG56. En effet, en collaboration avec les cliniciens du réseau international SPATAX, une cohorte de 23 patients, ajoutant 19 nouveaux cas à la littérature, a été constituée, permettant de préciser l’atteinte clinique, en particulier l’atteinte ophtalmologique et neurocutanée des patients SPG56 (collaboration avec les chercheurs de l’hôpital Georges Pompidou, Legrand et al.).
Ainsi ses avancées dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliquées dans SPG56 associées à la découverte de biomarqueurs permettent d’envisager de nouveaux outils essentiels à la poursuite de la recherche et au développement de potentiels thérapies pour les patients SPG56.
Source : Implication of folate deficiency in CYP2U1 loss of function.
Pujol C, Legrand A, Parodi L, Thomas P, Mochel F, Saracino D, Coarelli G, Croon M, Popovic M, Valet M, Villain N, Elshafie S, Issa M, Zuily S, Renaud M, Marelli-Tosi C, Legendre M, Trimouille A, Kemlin I, Mathieu S, Gleeson JG, Lamari F, Galatolo D, Alkouri R, Tse C, Rodriguez D, Ewenczyk C, Fellmann F, Kuntzer T, Blond E, El Hachimi KH, Darios F, Seyer A, Gazi AD,
Giavalisco P, Perin S, Boucher JL, Le Corre L, Santorelli FM, Goizet C, Zaki MS, Picaud S, Mourier A, Steculorum SM, Mignot C, Durr A, Trifunovic A, Stevanin G.J Exp Med. 2021 Nov 1;218(11):e20210846.