Une équipe de recherche de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université/AP-HP) vient d’identifier des mutations à l’origine de cas familiaux de maladie de Parkinson juvénile associée à une déficience intellectuelle. Des études génétiques portant sur deux fratries présentant cette pathologie ont permis pour la 1ere fois, de mettre en évidence le rôle du gène PTPA dans le déclenchement précoce des symptômes moteurs. Grace à des modèles cellulaires et expérimentaux les chercheurs ont pu montrer que les mutations du gène PTPA affectaient l’activité de la protéine phosphatase 2A, régulatrice de nombreuses molécules impliquées dans la neurodégénérescence. Ces résultats publiés dans la revue Brain, constituent une avancée dans la compréhension des mécanismes à l’origine des formes plus typiques de maladies neurodégénératives.
La maladie de Parkinson est la 2ième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Elle touche aujourd’hui 150.000 personnes en France avec un nombre de nouveaux cas annuels en constante augmentation corrélé au vieillissement de la population.
La maladie de Parkinson se caractérise principalement par la dégénérescence d’un certain type de neurones, particulièrement ceux qui sécrètent de la dopamine, dits « dopaminergiques » et qui sont situés dans une très petite région du cerveau, la substance noire.
Des agrégats d’une protéine particulière l’α-synucléine appelés corps de Lewy sont associés à la dégénérescence des neurones et donc à la diminution progressive de dopamine. Le plus important facteur de risque de développer la maladie de Parkinson est l’âge avec une prévalence de 0.04% chez les personnes entre 40 et 49 ans qui augmente à 2% chez les plus de 80 ans.
La génétique de la maladie de Parkinson
Environ 5% des cas de maladie de Parkinson sont familiaux c’est-à-dire héréditaires liés à la mutation d’un gène de transmission dominante ou récessive.
Plusieurs gènes de transmission autosomique récessive ont été identifiées. Dans ces familles le risque pour un enfant né de l’union de deux porteurs sains de la mutation présentera 25% de risque de développer la maladie.
Ces gènes sont majoritairement à l’origine des formes précoces de maladie de Parkinson qui affectent les sujets jeunes.
Les formes juvéniles
Le Pr Alexis BRICE, Christelle TESSON, Thomas COURTIN et Suzanne LESAGE ont mené une collaboration internationale qui a abouti à la découverte de mutations de transmission autosomique récessive à l’origine d’une forme juvénile atypique de maladie de Parkinson associée à une déficience intellectuelle. Les travaux ont porté sur quatre patients issus de deux fratries ayant présenté un déficit intellectuel précoce et des troubles moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson survenus entre 11 et 16 ans.
L’étude génétique portant sur 1000 patients a été complétée par des études cellulaires et de modèles expérimentaux qui ont montré que les mutations du gène PTPA identifiées entrainaient un déficit d’activation de la phosphatase PP2A.
Ces mutations sont localisées dans un gène codant pour une protéine régulatrice de la phosphatase PP2A. Cette dernière est très abondante dans le système nerveux et agit sur de multiples substrats dont l’α-synucléine. Cependant les mécanismes par lesquels la diminution de l’activité de PP2A produit une maladie de Parkinson restent à élucider.
Ces résultats au-delà de l’identification de nouvelles mutations, ouvrent de nouvelles pistes de recherche sur le rôle des PTPA et PP2A dans les formes plus typiques de maladie de Parkinson et l’identification de nouvelles thérapies ciblant ces mécanismes biologiques.
Source
PTPA variants and impaired PP2A activity in early-onset parkinsonism with intellectual disability.
https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awac326/6693915?searchresult=1