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LES SYMPTOMES, LA PROGRESSION ET L’ESPERANCE DE VIE DE LA MALADIE DE CHARCOT

Les symptômes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot se caractérisent par une paralysie complète des muscles des bras, des jambes et de la gorge entrainant une incapacité à marcher, manger, parler ou même respirer qui s’installe progressivement. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) se déclare à l’âge adulte (40-80 ans) et va évoluer, en 3 à 5 ans, vers la paralysie complète et le décès du patient généralement par paralysie des muscles de la respiration.

Selon la localisation des motoneurones touchés au début de la maladie, les symptômes initiaux de la maladie de Charcot différent :

  • Dans la plupart des cas, la maladie débute par une faiblesse motrice des membres supérieurs ou inférieurs, c’est ce que l’on appelle la forme spinale de la maladie. Les membres touchés peuvent s’atrophier et devenir flasques quand c’est le motoneurone périphérique qui est le plus touché, ou au contraire devenir raides quand l’atteinte prédomine au niveau du motoneurone central. Le plus souvent, les patients présentent des crampes et des fasciculations (des petites contractions musculaires brèves et diffuses qui n’entrainent pas de mouvement articulaire). La faiblesse musculaire commence de façon localisée puis s’aggrave et diffuse progressivement à d’autres régions du corps.
  • Dans environ 30% des cas, lamaladie de Charcot débute par une atteinte des motoneurones du tronc cérébral (forme bulbaire) et la première manifestation est une difficulté à articuler.  Le plus souvent rapidement s’associent des difficultés à déglutir sous forme de fausses routes. On retrouve également, dans cette forme de la maladie, un excès de salive dans la bouche et une hyperémotivité.
  • Dans des cas plus rares (environ 10%), la maladie peut commencer par une atteinte de la musculature du tronc, en entrainant une tête dite tombante et une difficulté pour maintenir le tronc droit à la marche et/ou une atteinte de la respiration inaugurale.
  • Dans la plupart des cas, la maladie qui commence dans une région du corps diffuse aux autres, de façon à ce que les patients qui présente une forme spinale, peuvent par la suite développer des symptômes bulbaires ou inversement.
  • L’ensemble des patients développeront une atteinte des muscles de la respiration, responsable d’une insuffisance respiratoire lors des stades les plus avancés. C’est cette insuffisance respiratoire qui mettra en jeu le pronostic vital des patients, entrainant leur décès.

dégénérescence des motoneurones - maladie de charcot (SLA)

A L’Institut du Cerveau – ICM

Décrypter le rôle de l’immunité dans la maladie de Charcot

Séverine BOILLEE étudie l’influence des cellules immunitaires (ou cellules de l’inflammation) sur la dégénérescence des motoneurones et la progression de la maladie. Dans la SLA, les cellules de l’inflammation sont beaucoup plus présentes autour du motoneurone que chez les sujets non malades. Elles réagissent à la dégénérescence des motoneurones et sont impliquées dans la progression de la maladie de Charcot. Au niveau du cerveau et de la moelle épinière, les motoneurones interagissent avec les cellules microgliales alors que dans le système nerveux périphérique, ils sont en contact avec les macrophages. Ces deux types de cellules vont jouer un double rôle : positif, en envoyant des facteurs bénéfiques pour la survie des motoneurones, et négatif via des facteurs toxiques qui vont contribuer à leur destruction. Les travaux de Séverine BOILLEE et de Christian LOBSIGER visent à mieux comprendre le rôle de ces cellules dans le développement et la progression de la maladie de Charcot, afin d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques. L’objectif est d’analyser précisément les différents facteurs émis par ces cellules afin d’identifier ceux sur lesquels agir pour ralentir la progression de la maladie.

Des altérations cérébrales précoces chez les individus à risque de développer une SLA

Une étude promue par l’AP-HP et menée à l’Institut du Cerveau à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière par Isabelle LE BER dans l’équipe d’Alexandra DURR et de Giovanni STEVANIN et Olivier COLLIOT co-chef d’équipe avec Stanley DURRLEMAN a montré, pour la première fois, que des individus asymptomatiques risquant de développer une dégénérescence fronto-temporale (DFT) ou une Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), car porteurs de la mutation du gène C9ORF72, présentent des altérations cognitives, anatomiques et structurelles très précoces, avant l’âge de 40 ans. La mise en évidence de biomarqueurs à des stades très précoces est un premier pas vers le développement d’outils nécessaires à l’évaluation de nouveaux traitements. En effet, le développement de thérapeutiques à la phase précoce, idéalement avant le début des symptômes, nécessite de développer des outils qui permettent de savoir quand initier les traitements et de mesurer leur efficacité.

Les mécanismes biologiques de la maladie de Charcot

Découverte en 2011, la mutation du gène C9ORF72 est présente dans environ 40% des formes familiales de SLA, 30% des formes familiales de DFT, et 70% des patients atteints des deux pathologies DFT/SLA. En 2006, des agrégations toxiques de la protéine TDP-43 avaient également été identifiés dans ces maladies. On sait aujourd’hui qu’ils sont présents dans 95% des cas de SLA, toutes formes confondues (familiales et sporadiques), et 60% des DFT. La découverte de ces agrégats communs aux deux pathologies a permis de donner une base moléculaire à ce continuum clinique observé depuis longtemps par les médecins. Par ailleurs, tous les porteurs du gène C9ORF72 muté présentent également des agrégats de TDP-43, sans qu’un lien physiologique entre les deux, de même que leurs interactions, ne soient à l’heure actuelle clairement identifiés.

maladie de charcot SLA mécanisme biologique

D’après Elisa TEYSSOU et al, Acta Neuropathologica 2013, 125 : 512-522.

Images générées (ou produites ?) par le Pr Danielle SEILHEAN, anatomopathologiste dans l’équipe de Séverine BOILLEE

Une perturbation de l’autophagie ?

Une des raisons suspectées de la présence de ces agrégats toxiques est un défaut du recyclage des déchets à l’intérieur des cellules. Le gène de l’Ubiquiline 2 (UBQLN2) fait partie des gènes impliqués dans le développement de la SLA. Celui-ci est nécessaire à la dégradation des déchets dans les neurones. Une étude conduite par plusieurs équipes de l’Institut du Cerveau en collaboration avec l’Université de Limoges s’est penchée sur les mutations de UBQLN2. Grâce à des études fonctionnelles, les chercheurs ont mis en évidence que l’une des voies de dégradation cellulaire, l’autophagie, était altérée chez les patients porteurs d’une mutation de l’Ubiquiline 2.

Plus d’informations : https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/sla-de-nouvelles-decouvertes/

Une inflammation chronique

Il est connu depuis longtemps que les agrégats protéiques dans le cerveau, comme les plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer ou l’a-synucléine dans la maladie de Parkinson, sont sources d’inflammation, mais cela reste à élucider dans le cas de TDP-43.

Le rôle de la microglie, les cellules immunitaires résidentes du système nerveux, dans la maladie est aujourd’hui bien admis. Les motoneurones spinaux affectés dans la SLA ont la particularité d’être entourés à la fois par des cellules microgliales dans la moelle épinière et par des macrophages périphériques dans le nerf qui contiennent la partie du motoneurone sortant de la colonne vertébrale pour connecter le muscle à la périphérie. Or, le rôle des macrophages était jusqu’à récemment sujet à débat. En 2020, l’équipe de Séverine Boillée à l’Institut du Cerveau a montré pour la première fois un rôle important des macrophages périphériques dans la progression de la SLA. Comme les microglies, ces derniers génèrent un état inflammatoire chronique délétère pour les motoneurones. L’intérêt des macrophages est qu’ils seraient plus faciles à cibler, depuis la périphérie, que les cellules microgliales, dans le système nerveux central.

Plus d’informations : https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/sclerose-laterale-amyotrophique-sla-maladie-de-charcot/

A l’Institut du Cerveau – ICM

Modéliser les interactions cellulaires de la SLA grâce aux cellules des patients 

L’objectif de Delphine BOHL dans l’équipe de Séverine BOILLEE est de modéliser la maladie grâce aux cellules souches pluripotentes induites, humaines (iPSC). Cette technologie de pointe permet de générer tout type de cellules, incluant des motoneurones ou des cellules immunitaires à partir de cellules de peau (biopsie) de patients. Les iPSC ont deux grandes capacités qui sont celles d’être capables de se multiplier à l’infini et de se différencier en n’importe quel type cellulaire de l’organisme pour peu qu’elles soient exposées aux bons signaux. Ces nouveaux modèles cellulaires sont un outil précieux qui permet pour la première fois d’avoir accès à des neurones humains de patients. La première étape est de pouvoir caractériser très précisément les motoneurones obtenus à partir des cellules iPSC de patients, d’abord dans des cas génétiques, où la mutation à l’origine de la SLA est connue, puis dans des cas sporadiques afin d’éventuellement identifier des mécanismes communs. La deuxième étape est de réunir dans un même milieu, très contrôlé, les motoneurones et les cellules immunitaires pour modéliser leurs interactions. À termes, ces modèles permettraient également de tester l’efficacité des molécules thérapeutiques.

Protocole d’obtention de cellules souches pluripotentes induites (iPS) et leurs dérivés

mutation cellule nerveuse sla sclérose latérale amyotrophique

Comment diagnostiquer la maladie de Charcot ? Quels sont les traitements ?

Le diagnostic différentiel de la SLA

Le diagnostic de la SLA est un diagnostic différentiel, c’est-à-dire posé après élimination d’autres pathologies du système nerveux par une IRM normale ou une absence d’inflammation dans le liquide céphalo-rachidien (comme c’est le cas dans la sclérose en plaques, une maladie auto-immune) et qui intervient lorsque les symptômes persistent.

L’atteinte des neurones périphériques se diagnostique par un examen clinique montrant une atrophie musculaire et/ou des contractions musculaires involontaires. Un électromyogramme permet également de mettre en évidence une perte de commande nerveuse de certains muscles du bulbe, des cervicales et des vertèbres lombaires.

L’atteinte centrale de la SLA se diagnostique par un examen clinique révélant une altération des réflexes ostéotendineux dans des zones musculaires atrophiées.

L’étude génétique afin de rechercher une mutation n’est proposée qu’aux formes familiales (au moins deux cas familiaux quel que soit le degré de parenté).

 

La prise en charge de la maladie de Charcot

A ce jour, il n’existe aucun traitement curatif de la SLA. Le riluzole est le seul médicament approuvé pour son action sur l’évolution de la maladie de Charcot. La prise en charge multidisciplinaire des patients vise à diminuer et soulager les symptômes.

Elle doit être coordonnée, évolutive et adaptée au stade de déficience du patient par différents intervenants : kinésithérapeute, ergothérapeute, orthophoniste, infirmier, aide-soignant, auxiliaire de vie sociale, aide médico-psychologique, psychologue, diététicien, aidants (famille, bénévoles). La constitution de centres experts et de réseaux de soin permet cette prise en charge globale selon les besoins des patients.

Lorsque les muscles respiratoires sont atteints, la ventilation non invasive permet de soutenir la fonction respiratoire déclinante.

 

A L’INSTITUT DU CERVEAU – ICM

Le Dr François SALACHAS, neurologue dans l’équipe de Séverine BOILLEE à l’Institut du Cerveau – ICM est le coordinateur du centre expert SLA de la Pitié Salpetrière et le Dr Maria del Mar AMADOR, neurologue, dans l’équipe de Séverine BOILLEE à l’Institut du Cerveau – ICM est référente pour le conseil génétique dans la SLA à la Pitié Salpetrière.

Concernant les traitements de la SLA, Françoise PIGUET dans l’équipe de Nathalie CARTIER à l’Institut du Cerveau – ICM porte un projet de thérapie génique et cellulaire pour la SLA. L’équipe étudie des modèles expérimentaux afin d’optimiser la distribution de gènes médicaments et d’évaluer la sécurité et l’efficacité de ces approches avant d’initier des essais thérapeutiques.

 

Les thérapie anti-sens à l’essai dans la SLA

De nombreuses innovations thérapeutiques prometteuses se fondent sur la technologie des oligonucléotides anti-sens, des fragments de matériel génétique capables d’interférer avec l’ARN messager et ainsi moduler de manière ciblée l’expression de certaines protéines dans le système nerveux central. À la suite de résultats encourageant dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) en lien avec des mutations SOD1, un nouvel essai (étude Atlas) est en cours chez des sujets asymptomatiques à risque de développer la maladie, car porteurs de cette mutation génétique SOD1. Ils seront suivis et traités dans le cadre de l’essai thérapeutique, dès l’apparition éventuelle de signes précurseurs de la maladie.

 

 

Les causes de la maladie de Charcot, est-elle héréditaire ?

[PODCAST] Écoutez l’interview de Sévérine BOILLEE, chercheuse et chef d’équipe à l’Institut du Cerveau – ICM !

A ce jour 4 gènes majeurs ont été identifiés comme responsables de plus de 50% des cas génétiques de la maladie. Plus de 30 gènes ont été incriminés au global dans les formes familiales de SLA.

Le gène de la superoxide dismutase 1 (SOD1) a été identifié en 1993 et à ce jour plus de 150 mutations différentes ont été retrouvées chez des patients. Depuis, des mutations ont été identifiées sur les gènes TARDBP, FUS et C9ORF72, gènes impliqués dans le métabolisme des ARN (pour TARDBP et FUS) et dans la réponse immunitaire (pour C9orf72). Cependant, ces mutations n’entrainent pas forcément la perte de la fonction de ces gènes, ce qui rend les recherches d’autant plus complexes. Aujourd’hui, plus de 70% des cas familiaux sont associés à une mutation connue, la recherche continue pour trouver les mutations responsables des 30% de cas familiaux restant.

Effet d’une mutation dans la maladie de Charcot

Transmission d’une mutation génétique – SLA

Dans les formes sporadiques de sclérose latérale amyotrophique (SLA), qui représentent 90% des cas, il existe probablement des variants génétiques de prédisposition, c’est-à-dire des facteurs génétiques qui augmentent le risque de développer la maladie. On considère que la maladie est multifactorielle et que certains facteurs environnementaux ou liés au mode de vie des patients pourraient également contribuer au déclenchement de la maladie chez des individus prédisposés. A ce jour ni les facteurs génétiques ni les facteurs environnementaux n’ont pu être identifiés de façon certaine.

L’environnement joue-t-il un rôle dans les cas sporadiques de la maladie ?

Des études ont été menées sur l’influence des facteurs environnementaux. Dans les années 1950 un grand nombre de cas d’une forme particulière de SLA ont été observés sur l’île de Guam. Ils ont été attribués à une toxine présente dans une micro-algue qui colonisait des graines consommées par les chauves-souris, elles-mêmes mangées par les habitants de l’île ! Plusieurs cas de SLA ont également été observés chez les militaires américains revenant de la guerre du Golfe. Certains produits toxiques sont suspectés mais n’ont pas encore été identifiés. Enfin, le risque de déclarer la SLA serait augmenté chez certains sportifs, notamment les footballeurs et rugbymen. Pesticides, chocs reçus pendant la pratique de ces sports, prédisposition des motoneurones de ces sportifs de haut niveau ? Les hypothèses sont multiples. Ces études ont le mérite de poser la question du rôle de l’environnement, et les cas sporadiques de SLA pourraient tout à fait être issus de la combinaison de plusieurs

 

A L’Institut du Cerveau – ICM

Identifier de nouvelles mutations génétiques à l’origine de la SLA

Stéphanie MILLECAMPS dans l’équipe de Séverine BOILLEE cherche à identifier les mutations génétiques à l’origine de la maladie. Grâce à la participation des différents centres de référence de la SLA qui existent en France, les chercheurs ont pu rechercher les mutations génétiques de 400 familles touchées par la SLA et identifier la cause génétique de la maladie dans 70 % des cas. Ces études permettent de proposer un diagnostic moléculaire aux familles qui le souhaitent, mais aussi d’inclure des patients porteurs d’une mutation particulière dans les essais cliniques adaptés. Il reste encore 30% des cas familiaux à associer à des mutations causales et des approches d’analyses génétiques à grande échelle sont en cours pour y parvenir.

Un travail collaboratif européen a permis l’identification d’un nouveau gène impliqué dans la SLA. Nommé TBK1, il est impliqué dans l’élimination des déchets à l’intérieur des cellules et dans la régulation de l’inflammation, ce qui démontre l’importance des cellules immunitaires dans le déclenchement et probablement l’évolution de la maladie. Christian LOBSIGER dans l’équipe de Séverine BOILLEE (en collaboration avec une équipe allemande), modélise la SLA liée à des mutations dans le gène TBK1, pour étudier ces mécanismes et mieux comprendre la maladie.

Isabelle LE BER dans l’équipe d’Alexandra DURR et de Giovanni STEVANIN a participé à une étude internationale ayant identifié en 2018, un nouveau gène causal dans la SLA, la protéine KIF5A qui était d’ores et déjà en cause dans une autre pathologie du motoneurone central : la paraplégie spastique.

La Maladie de Charcot ou Sclérose Latérale amyotrophique (SLA) : causes, mécanismes, symptômes et traitements

maladie de charcot (SLA) données épidémiologiques

DESCRIPTION DE LA MALADIE DE CHARCOT

La maladie de Charcot (SLA) est la maladie du motoneurone la plus fréquente chez l’adulte.

Il existe deux types de motoneurones :

  • Les neurones moteurs centraux, situés dans une région particulière de notre cerveau, le cortex moteur, transmettent les ordres de contraction jusqu’à la moelle épinière.
  • Les neurones moteurs périphériques, motoneurones situés dans la moelle épinière, transmettent l’information motrice jusqu’aux muscles.

La dégénérescence de ces 2 types de motoneurones au cours de la SLA entraine la perte de la transmission d’informations entre le cerveau et les muscles volontaires qui ne sont donc plus sollicités, ne se contractent pas et s’atrophient.

L’atteinte du motoneurone peut parfois être associée à une perte de neurones dans les régions frontales et temporales du cerveau caractéristiques, pouvant conduire à troubles cognitifs et comportementaux d’intensité variable. Dans sa forme la plus sévère, cela conduit à une démence fronto-temporale (DFT) : 15% des patients atteints de d’une maladie de Charcot sont également atteints de DFT. La démence dans la DFT ne se caractérise pas, comme dans la maladie d’Alzheimer, par des troubles de la mémoire, mais par des modifications comportementales qui sont au premier plan. Cela se traduit par des changements dans les comportements sociaux et de la personnalité des patients.

LES CAUSES DE LA MALADIE DE CHARCOT, EST-ELLE HEREDITAIRE ?

Pour 1 patient sur 10, l’origine de la maladie est due à des mutations génétiques héréditaires, on parle de cas familiaux.

Retrouvez plus d’informations et les recherches de l’Institut du Cerveau – ICM sur la page dédiée aux causes de la maladie de Charcot

 

LES MECANISMES BIOLOGIQUES DE LA MALADIE DE CHARCOT :

La maladie de Charcot ou sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie touchant les neurones moteurs, les cellules nerveuses qui commandent les mouvements volontaires. Ces motoneurones dégénèrent progressivement sans que l’on ne connaisse encore aujourd’hui les mécanismes précis conduisant à cette mort neuronale. Cette maladie neurodégénérative évolue en quelques années jusqu’à une paralysie complète.

Retrouvez plus d’informations et les recherches de l’Institut du Cerveau – ICM sur la page dédiée aux mécanismes biologiques de la maladie de Charcot

 

LES SYMPTOMES, LA PROGRESSION ET L’ESPERANCE DE VIE DE LA MALADIE DE CHARCOT :

Les symptômes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou encore maladie de Charcot se caractérisent par une paralysie complète des muscles des bras, des jambes et de la région de la bouche et de la langue, ainsi que des muscles respiratoires. Cela entraine une incapacité à se servir de ses bras, marcher, manger, parler et des difficultés respiratoires qui s’installent progressivement. Cette maladie se déclare à l’âge adulte (moyenne à 59 ans en France) et va évoluer, en moyenne en 3 à 5 ans, vers la paralysie complète des muscles et conduire finalement au décès du patient, généralement par insuffisance respiratoire. En fonction de la localisation des neurones moteurs touchés : les neurones corticaux, du tronc cérébral et/ou de la moelle épinière, les symptômes présentés peuvent varier entre les différents patients, notamment en début de maladie.

Retrouvez plus d’informations et les recherches de l’Institut du Cerveau – ICM sur la page dédiée aux symptômes de la maladie de Charcot

QUELS SONT LES TRAITEMENTS ? COMMENT DIAGNOSTIQUER LA MALADIE DE CHARCOT ?

Le diagnostic de la maladie est suspecté par un neurologue qui retrouve à l’examen neurologique et à l’interrogatoire des signes et des symptômes témoignant d’une atteinte progressive du premier et deuxième motoneurone. Cela se caractérise dans tous les cas par une perte progressive de la force musculaire, parfois associé à une fonte musculaire, ou une raideur des membres. Pour poser ce diagnostic, le neurologue s’appuie sur les résultats d’un examen qui permet d’enregistrer les signaux électriques entre les neurones et les muscles : un électromyogramme. Celui-ci atteste de la dénervation motrice des muscles, conséquence de la perte des neurones moteurs. Afin de confirmer ce diagnostic, il est indispensable que le neurologue puisse écarter, par le biais d’autres examens complémentaires, toutes les autres causes possibles de souffrance de neurones moteurs telles que les compressions mécaniques, les atteintes inflammatoires des nerfs moteurs ou tout autre processus pouvant endommager les nerfs.

Dans le cas des formes familiales (10%) le diagnostic est établi de façon certaine lorsque le patient porte une des mutations connues, responsables de la maladie. Il y aujourd’hui plus de 30 gènes connus, et encore au moins 1/3 des cas familiaux n’ont pas de gènes identifiés (la proportion varie selon les régions du monde).

Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de la maladie de Charcot, cependant, l’association d’un traitement neuroprotecteur et d’une prise en charge multidisciplinaire, permettant une prise en charge des différents aspects de la maladie, permet de ralentir la progression des symptômes.

Retrouvez plus d’informations et les recherches de l’Institut du Cerveau – ICM sur la page dédiée au diagnostic de la maladie de Charcot

 

 

Dernière mise à jour juin 2022.