Sclérose en plaques, identification d'une nouvelle molécule dans des modèles expérimentaux

Publication officielle Mis en ligne le 11 juin 2021
Ouvrir / fermer le sommaire

La Sclérose en Plaques (SEP) est la 2ième cause nationale de handicap acquis chez l’adulte jeune après les traumatismes. Elle touche aujourd’hui environ 100.000 personnes en France avec 3000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Cette maladie constitue un enjeu majeur de santé publique car elle affecte une population active, en phase de construction de projet de vie, avec un âge moyen d’apparition de 30 ans.

A l’Institut du cerveau, l’équipe « PLASTICITÉ ET RÉGÉNÉRATION DE LA MYÉLINE » co-dirigée par Brahim NAIT-OUMESMAR (Directeur de recherche INSERM) s’intéresse aux mécanismes de réparation des lésions de la sclérose en plaques et vient de publier un article dans « Journal of Medicinal Chemistry » sur l’identification de nouveaux inhibiteurs de la protéine kallikréine 6 (KLK6) et leurs capacités à stimuler la production de myéline dans des modèles expérimentaux.

Les lésions de sclérose en plaques, ou « plaques », observées dans le cerveau (Figure 1), la moelle épinière ou les nerfs optiques se caractérisent par une inflammation et une démyélinisation qui est parfois suivie d’une régénération de la myéline (remyélinisation). Cependant, cette remyélinisation est hétérogène selon les patients et échoue avec la progression de la maladie. Cet échec de la remyélinisation conduit à une neurodégénérescence, à l’origine de la progression irréversible des déficits moteurs et sensoriels chez les patients. Les traitements actuels de la sclérose en plaques visent surtout à moduler les épisodes de démyélinisation, mais ont peu d’impact sur la remyélinisation. L’enjeu majeur des recherches actuelles vise donc à développer des stratégies régénératives de la myéline, afin de limiter la neurodégénérescence et par voie de conséquence la progression de la maladie.

L’équipe de Brahim NAIT-OUMESMAR, en collaboration avec les équipes de C. El Amri (biochimiste, Institut de Biologie Paris-Seine, Sorbonne Université) et de Nicolas Masurier (chimiste, Institut des biomolécules, Université de Montpellier) a récemment identifié deux nouvelles molécules inhibitrices de la KLK6, ayant la propriété de stimuler la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation (Figure 2). La KLK6 est une protéase à sérine (enzyme capable de cliver d’autres protéines), principalement exprimée par les oligodendrocytes dans le système nerveux central. Cette protéase est impliquée dans de nombreux processus pathologiques conduisant à la destruction de la gaine de myéline (inflammation, rupture de la barrière hémato-encéphalique et clivage des protéines de la myéline). De plus, la protéase KLK6 est présente dans le liquide céphalorachidien des patients atteints de sclérose en plaques et constitue un biomarqueur de la maladie.

Les inhibiteurs sélectifs de la KLK6, identifiés par l’équipe, sont de nouvelles molécules pharmacologiques prometteuses pour stimuler la remyélinisation, et pourraient ouvrir la voie vers de futures recherches à visée thérapeutique.

Figure 1

Figure 1. Visualisation d’une lésion chronique active de la sclérose en plaques. Coloration au Luxol-Fast Blue (marqueur de la myéline) et des cellules immunitaires MHCII+ (noire) localisées en bordure de la lésion.

Figure 2

Figure 2. Les inhibiteurs de la KLK6 augmentent la myélinisation. Tranches de cervelets en culture, non traitées (condition basale) ou traitées par l’inhibiteur de la KLK6 (MIT05) durant 10 jours. Le traitement par l’inhibiteur de la KLK6 augmente significativement la myélination. Les axones des cellules de Purkinje sont marqués par Calbindin (rouge), et les oligodendrocytes et la myéline par la MBP (vert).

Source : Identification of First-in-Class Inhibitors of Kallikrein-Related Peptidase 6 That Promote Oligodendrocyte Differentiation – PubMed (nih.gov)